Hun Sen tiến thân trong nội bộ Khmer Đỏ và từng là Tư lệnh Tiểu đoàn ở Vùng Đông của Campuchia Dân chủ (tên tiểu bang trong thời chính quyền Khmer Đỏ). Năm 1977, trong các cuộc thanh trừng nội bộ của chế độ Khmer Đỏ, Hun Sen và các cán bộ tiểu đoàn của ông đã trốn sang Việt Nam.[15][16] Khi Việt Nam chuẩn bị tấn công Campuchia, Hun Sen trở thành một trong những người lãnh đạo quân đội và chính phủ nổi dậy do Việt Nam bảo trợ. Sau sự thất bại của chế độ Khmer Đỏ, Hun Sen được bổ nhiệm làm Phó Thủ tướng và Bộ trưởng Ngoại giao của Cộng hòa Nhân dân Campuchia/Nhà nước Campuchia (PRK/SOC) do Việt Nam dựng lên vào năm 1979.

Hun Sen đã lên chức Thủ tướng vào tháng 1 năm 1985 khi Quốc hội độc đảng chỉ định ông kế nhiệm Chan Sy, người đã qua đời khi đương chức này vào tháng 12 năm 1984. Là nhà lãnh đạo thực tế của Campuchia, năm 1985, ông được bầu làm Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng và Thủ tướng.

Năm 1987, Tổ chức Ân xá Quốc tế cáo buộc chính quyền của Hun Sen tra tấn hàng ngàn tù nhân chính trị bằng cách sử dụng "sốc điện, bàn ủi nóng và làm tù nhân gần như nghẹt thở với túi nhựa".[17][18][19]

Là Bộ trưởng Ngoại giao và sau đó là Thủ tướng, Hun Sen đóng vai trò nòng cốt trong Đàm phán hòa bình Paris năm 1991, mà đã đưa đến hòa bình ở Campuchia. Trong thời kỳ này, Hoàng tử Norodom Sihanouk gọi ông là "con lừa chột mắt của Việt Nam".[20] Ông giữ vị trí Thủ tướng cho đến cuộc bầu cử do Liên Hợp Quốc bảo trợ năm 1993, kết quả là một quốc hội treo. Sau các cuộc đàm phán gây tranh cãi với FUNCINPEC, Hun Sen đã được chấp nhận làm Thủ tướng thứ hai, phục vụ cùng với Norodom Ranariddh cho đến khi một cuộc đảo chính năm 1997 lật đổ sau đó. Ung Huot sau đó được chọn để kế nhiệm Ranariddh. Trong cuộc bầu cử năm 1998, ông đã lãnh đạo CPP để giành chiến thắng nhưng phải thành lập một chính phủ liên minh với FUNCINPEC.

Năm 1997, liên minh đã bị lung lay bởi căng thẳng giữa Ranariddh và Hun Sen. FUNCINPEC đã tham gia các cuộc thảo luận với các phiến quân Khmer Đỏ còn lại, với các bên đã liên minh trước đó để chống lại chính phủ Hun Sen được Việt Nam hậu thuẫn trong những năm 1980), với mục đích thu hút họ vào hàng ngũ lãnh đạo của mình.[21] Sự phát triển như vậy sẽ làm thay đổi cán cân sức mạnh quân sự giữa hoàng gia và CPP.

Đáp lại, Hun Sen đã phát động cuộc đảo chính Campuchia năm 1997, thay thế Ranariddh bằng Ung Hout giữ chức Thủ tướng thứ nhất và bản thân ông duy trì vị trí Thủ tướng thứ hai, một tình huống kéo dài cho đến khi CPP chiến thắng trong cuộc bầu cử năm 1998, sau đó ông trở thành Thủ tướng quốc gia duy nhất. Trong năm đó, các phương tiện truyền thông miêu tả ông là Người đàn ông mạnh mẽ của Campuchia. Sau đó, ông nói rằng điều này là quá sớm, và cuộc đảo chính tháng 7 năm 1997 chỉ đơn thuần là chính phủ hành động chống lại tình trạng hỗn loạn bán quân sự được Norodom Ranariddh bảo trợ và đưa đến Phnôm Pênh.[22] Trong một bức thư ngỏ, Tổ chức Ân xá Quốc tế đã lên án việc xử tử các bộ trưởng FUNCINPEC và "chiến dịch bắt giữ và quấy rối có hệ thống" đối với các đối thủ chính trị của Hun Sen.[23]

Cuộc bầu cử gây tranh cãi và tranh cãi rộng rãi vào tháng 7 năm 2003 đã dẫn đến đa số lớn hơn trong Quốc hội cho CPP, với FUNCINPEC mất ghế cho CPP và Đảng Sam Rainsy. Tuy nhiên, đa số CPP đã thiếu hai phần ba ghế mà hiến pháp yêu cầu để CPP có thể tự thành lập một chính phủ mới. Sự bế tắc này đã được khắc phục khi một liên minh CPP-FUNCINPEC mới được thành lập vào giữa năm 2004, với Norodom Ranariddh được chọn làm người đứng đầu Quốc hội và Hun Sen lại trở thành Thủ tướng duy nhất.

Vào ngày 6 tháng 5 năm 2013, Hun Sen tuyên bố ý định cai trị Campuchia cho đến năm 74 tuổi.[24][25]

Sau cuộc tổng tuyển cử tháng 7 năm 2013, cả Hun Sen và các đối thủ của ông đều tuyên bố giành chiến thắng. Vào tháng 8, Hun Sen tiếp tục theo đuổi mục tiêu thành lập một chính phủ mới.[26] Cũng trong tháng 8, tại New York, một cuộc biểu tình lớn, nhưng hầu như không được chú ý, được tổ chức trước Liên Hợp Quốc (LHQ) vào ngày 19 tháng 8 do người Campuchia và các nhà sư Phật giáo tổ chức, là một khúc dạo đầu quan trọng để diễn ra các cuộc biểu tình lớn ở Phnôm Pênh sau đó vào tháng 9 năm 2013 do các nhóm đối lập phản đối cuộc bầu cử tháng 7 năm 2013 và phản ứng của Hun Sen. Người Campuchia ở Hoa Kỳ, Canada và các nơi khác, với hàng trăm tu sĩ Phật giáo, đã biểu tình ôn hòa trước Liên Hợp Quốc tại thành phố New York để phản đối việc triển khai lực lượng quân sự và an ninh của Hun Sen tại Phnôm Pênh và việc ông không sẵn sàng chia sẻ quyền lực chính trị với các nhóm đối lập và nghiêm túc giải quyết gian lận bỏ phiếu và bầu cử bất thường trước đó từ cuộc bầu cử tháng 7 năm 2013.[27][28]

Sau kết quả bầu cử năm 2013, mà bị phe đối lập của Hun Sen coi là gian lận, một người đã thiệt mạng và những người khác bị thương trong các cuộc biểu tình ở thủ đô Campuchia, với 20.000 người biểu tình tập trung, một số vụ đụng độ với cảnh sát chống bạo động. Sau hai tuần phản đối, Hun Sen tuyên bố rằng ông đã được bầu lên theo hiến pháp và sẽ không từ chức cũng như không tổ chức một cuộc bầu cử mới.[29]

Vào ngày 7 tháng 9 năm 2013, hàng chục ngàn người Campuchia, cùng với các nhà sư và nhóm đối lập Phật giáo, bao gồm Đảng Cứu quốc Campuchia của Sam Rainsy đã tổ chức các cuộc biểu tình rầm rộ ở Phnôm Pênh để phản đối kết quả bầu cử ngày 28 tháng 7 mà họ tuyên bố là thiếu sót và bị hủy bỏ bằng các cách bỏ phiếu bất thường và có thể là gian lận. Các nhóm người này yêu cầu Liên Hợp Quốc điều tra và tuyên bố rằng kết quả bầu cử không tự do và công bằng.[30][31]

Vào ngày 3 tháng 1 năm 2014, cảnh sát quân sự đã nổ súng vào người biểu tình, giết chết 4 người và làm bị thương hơn 20.[32] Liên Hợp Quốc và Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ đã lên án hành vi bạo lực này.[33][34] Nghị sĩ Hoa Kỳ Ed Royce đã trả lời báo cáo về bạo lực ở Campuchia bằng cách kêu gọi Hun Sen từ chức, nói rằng người dân Campuchia xứng đáng với một nhà lãnh đạo tốt hơn ông.[35]

Vào ngày 10 tháng 6 năm 2014, Hun Sen xuất hiện trước công chúng và tuyên bố rằng ông không có vấn đề gì về sức khỏe. Ông cảnh báo rằng nếu ông chết sớm, đất nước Campuchia sẻ mất kiểm soát và phe đối lập có thể gặp rắc rối từ các lực lượng vũ trang, nói rằng ông là người duy nhất có thể kiểm soát quân đội.[36]

Vào tháng 11 năm 2016, Hun Sen công khai tán thành ứng cử viên tổng thống của đảng Cộng hòa Hoa Kỳ Donald Trump, người tiếp tục được bầu làm tổng thống.[37]

Theo lệnh của Hun Sen, vào ngày 31 tháng 1 năm 2017, Quốc hội đã bỏ phiếu nhất trí bãi bỏ các vị trí Lãnh đạo thiểu số và Thủ lĩnh đa số để giảm bớt ảnh hưởng của đảng đối lập.[38] Vào ngày 2 tháng 2 năm 2017, Hun Sen không cho phe đối lập được chất vấn một số bộ trưởng chính phủ của ông.[39] Hơn nữa, Hun Sen tuyên bố sửa đổi hiến pháp mà có thể làm cho Đảng Cứu quốc Campuchia đối lập bị giải tán.[40] Động thái này đã dẫn đến sự từ chức bất ngờ của nhà lãnh đạo phe đối lập Sam Rainsy.[41] Luật gây tranh cãi này được thông qua vào ngày 20 tháng 2 năm 2017, trao cho đảng cầm quyền quyền được giải tán các đảng chính trị.[42]

Vào ngày 30 tháng 6 năm 2018, vài tuần trước cuộc bầu cử quốc hội, Hun Sen đã bổ nhiệm con trai lớn thứ hai của mình, Hun Manet, vào các vị trí quân sự cao hơn để chuẩn bị cho con trai của ông lên làm thủ tướng khi ông nghỉ hưu hoặc qua đời, củng cố hiệu quả triều đại chính trị nhà Hun ở Campuchia. Hun Sen cũng đã tiến hành các chiến dịch xây dựng hình ảnh cho con trai mình, mà theo ông được sinh ra từ một sinh vật 'siêu nhiên' và do đó, mang tính thần thánh. Các chuyên gia chính trị đã nói rằng các chiến dịch của Hun Sen có thể đưa Campuchia đến một triều đại tương tự như triều đại tại Bắc Triều Tiên của Kim Jong-un.[43]